疼痛是影響人類健康的重大疾病，是臨床最普遍的病癥之一，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。嗎啡是臨床上廣泛使用的鎮(zhèn)痛劑，但長(zhǎng)期使用會(huì)引起鎮(zhèn)痛耐受和成癮等副作用，尋找能夠緩解嗎啡鎮(zhèn)痛耐受等副作用的藥物，是目前迫切需求。

近日，國(guó)際知名期刊Redox Biology發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所（以下簡(jiǎn)稱昆明動(dòng)物所）研究人員的論文。該研究發(fā)現(xiàn)褪黑素可抑制嗎啡誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活，進(jìn)而拮抗嗎啡鎮(zhèn)痛耐受，闡明了褪黑素-嗎啡聯(lián)合使用能提高嗎啡鎮(zhèn)痛效果，減輕長(zhǎng)期嗎啡使用引起鎮(zhèn)痛耐受的分子機(jī)制。

褪黑素俗稱“腦白金”，它具有抗氧化、抗炎癥等功效。該團(tuán)隊(duì)前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，預(yù)先用褪黑素處理細(xì)胞和小鼠，能夠拯救嗎啡誘導(dǎo)的線粒體功能異常，進(jìn)而拯救嗎啡誘導(dǎo)的自噬，最終阻斷嗎啡誘導(dǎo)小鼠鎮(zhèn)痛耐受行為。

但是，在已成功構(gòu)建的嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的小鼠模型中，注射褪黑素能否增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果？如果有效果，這種褪黑素拮抗嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的具體分子機(jī)制是什么沒(méi)有闡釋。

在本研究中，昆明動(dòng)物所研究員姚永剛課題組與合作者從分子、細(xì)胞和小鼠動(dòng)物模型等多個(gè)層次開(kāi)展了系統(tǒng)的研究。發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)形成嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的小鼠模型中，給予褪黑素處理，仍能夠緩解嗎啡鎮(zhèn)痛耐受。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，慢性嗎啡注射會(huì)誘導(dǎo)氧化自由基（ROS）活性升高，組織蛋白酶B（CTSB）蛋白釋放增多，并誘發(fā)NLRP3炎癥小體的激活；預(yù)先注射褪黑素可抑制NLRP3炎癥小體的激活，最終緩解嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的形成。

同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，嗎啡和褪黑素聯(lián)合使用，能夠提高同劑量嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。該研究深入闡述了褪黑素拮抗嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的分子機(jī)制，有望為臨床鎮(zhèn)痛實(shí)踐中探索褪黑素-嗎啡聯(lián)合使用提供理論依據(jù)和參考。

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