疼痛是影響人類健康的重大疾病，是臨床最普遍的病癥之一，嚴重影響人們的生活質(zhì)量。嗎啡是臨床上廣泛使用的鎮(zhèn)痛劑，但長期使用會引起鎮(zhèn)痛耐受和成癮等副作用，尋找能夠緩解嗎啡鎮(zhèn)痛耐受等副作用的藥物，是目前迫切需求。

近日，國際知名期刊Redox Biology發(fā)表了中國科學院昆明動物研究所（以下簡稱昆明動物所）研究人員的論文。該研究發(fā)現(xiàn)褪黑素可抑制嗎啡誘導的NLRP3炎癥小體激活，進而拮抗嗎啡鎮(zhèn)痛耐受，闡明了褪黑素-嗎啡聯(lián)合使用能提高嗎啡鎮(zhèn)痛效果，減輕長期嗎啡使用引起鎮(zhèn)痛耐受的分子機制。

褪黑素俗稱“腦白金”，它具有抗氧化、抗炎癥等功效。該團隊前期動物實驗研究表明，預先用褪黑素處理細胞和小鼠，能夠拯救嗎啡誘導的線粒體功能異常，進而拯救嗎啡誘導的自噬，最終阻斷嗎啡誘導小鼠鎮(zhèn)痛耐受行為。

但是，在已成功構(gòu)建的嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的小鼠模型中，注射褪黑素能否增強嗎啡的鎮(zhèn)痛效果？如果有效果，這種褪黑素拮抗嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的具體分子機制是什么沒有闡釋。

在本研究中，昆明動物所研究員姚永剛課題組與合作者從分子、細胞和小鼠動物模型等多個層次開展了系統(tǒng)的研究。發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)形成嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的小鼠模型中，給予褪黑素處理，仍能夠緩解嗎啡鎮(zhèn)痛耐受。進一步研究發(fā)現(xiàn)，慢性嗎啡注射會誘導氧化自由基（ROS）活性升高，組織蛋白酶B（CTSB）蛋白釋放增多，并誘發(fā)NLRP3炎癥小體的激活；預先注射褪黑素可抑制NLRP3炎癥小體的激活，最終緩解嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的形成。

同時他們還發(fā)現(xiàn)，嗎啡和褪黑素聯(lián)合使用，能夠提高同劑量嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。該研究深入闡述了褪黑素拮抗嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的分子機制，有望為臨床鎮(zhèn)痛實踐中探索褪黑素-嗎啡聯(lián)合使用提供理論依據(jù)和參考。

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