1 Introduction

隨著人們生活水平的提高，過(guò)量攝入不飽和脂肪酸、碳酸飲料以及吸煙、飲酒等不健康的生活習(xí)慣導(dǎo)致人體內(nèi)脂質(zhì)代謝失調(diào)，而血脂的異常增加了動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床中常使用他汀類藥物進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化的治療，但作為需要長(zhǎng)期服藥的慢性疾病，其帶來(lái)的肌痛、肌炎的不良反應(yīng)及誘發(fā)2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）的風(fēng)險(xiǎn)成為該類藥物亟需解決的問(wèn)題。

據(jù)美國(guó)農(nóng)業(yè)部統(tǒng)計(jì)，2019年全球橄欖油產(chǎn)量為320萬(wàn)噸。雖然食品工業(yè)為人類社會(huì)的發(fā)展帶來(lái)了巨大的效益，但在橄欖加工過(guò)程中由三相萃取所產(chǎn)生的大量橄欖加工廢水（olive mill wastewater，OMW）也帶來(lái)了諸多環(huán)境問(wèn)題。已有研究發(fā)現(xiàn)，OMW中富含毛蕊花糖苷等多酚類化學(xué)成分，如何將這一食品資源寶庫(kù)高效地再利用是減少食品廢料和廢物利用的重要挑戰(zhàn)。毛蕊花糖苷是由苯乙醇、咖啡酸和α-鼠李糖基-β-吡喃葡萄糖組成的苯乙醇糖苷類成分，其廣泛分布于列當(dāng)科、玄參科、木蘭科和唇形科等多種藥用植物中。毛蕊花糖苷在抗腫瘤、抗抑郁、神經(jīng)保護(hù)、抗炎和抗氧化方面具有積極的作用，此外近期有研究發(fā)現(xiàn)富含毛蕊花糖苷的肉蓯蓉總苷在由飲食/鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中具有降血糖和降血脂作用，而其中的毛蕊花糖苷是否能產(chǎn)生類似的藥效學(xué)作用尚不清楚。

在本文中，研究人員使用高脂飲食誘導(dǎo)建立了ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型，通過(guò)給藥干預(yù)評(píng)估了毛蕊花糖苷抑制肝臟脂質(zhì)沉積和減輕動(dòng)脈粥樣硬化作用。此外，基于非靶向脂質(zhì)組學(xué)對(duì)毛蕊花糖苷的降脂作用進(jìn)行了初步探討。

2 Results and discussion

2.1 毛蕊花糖苷抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展

經(jīng)過(guò)16周的高脂飲食，模型組相比空白組主動(dòng)脈斑塊面積、厚度顯著增加（P<0.01），同時(shí)血漿中TC、TG、LDL-C的水平顯著升高。在第4周開始進(jìn)行給藥干預(yù)，毛蕊花糖苷高劑量可以將斑塊面積從模型組的(29.97±3.71)%顯著降低至(17.53±1.67)%（P<0.001），斑塊厚度則從(16.74±1.28)%顯著降至(10.84±1.23)%（P<0.001）。此外，經(jīng)過(guò)12周不同劑量的治療，與模型組相比，毛蕊花糖苷給藥可使TC和TG顯著降低，同時(shí)中劑量、高劑量毛蕊花糖苷使LDL-C顯著降低，而給藥組的HDL-C無(wú)明顯變化。

2.2 毛蕊花糖苷減輕肝臟脂質(zhì)沉積

肝臟H&E染色結(jié)果顯示，給藥組的脂滴明顯減少，肝細(xì)胞腫脹緩解，炎性浸潤(rùn)減輕。此外，與對(duì)照組相比，模型組血漿中AST、ALT和LDH含量顯著升高，表明肝臟有嚴(yán)重的炎性損傷，給藥組可以將其調(diào)節(jié)回正常水平。

2.3 毛蕊花糖苷對(duì)肝臟脂代謝的調(diào)節(jié)

通過(guò)肝臟脂質(zhì)組分析，發(fā)現(xiàn)相較于空白組，模型組有504個(gè)脂質(zhì)發(fā)生上調(diào)，440個(gè)脂質(zhì)發(fā)生下調(diào)，包括甘油磷脂（GPs）、脂肪酰（FAs）、鞘脂（SPs）、甘油酯（GLs）、糖脂（SLs）和甾醇（STs），毛蕊花糖苷中、高劑量給藥分別可使其中40個(gè)、166個(gè)差異脂質(zhì)水平調(diào)歸。

將篩選出的差異脂質(zhì)做進(jìn)一步的富集分析，顯示毛蕊花糖苷所影響的差異脂質(zhì)主要集中在甘油磷脂代謝通路中。基于此，將脂質(zhì)組結(jié)果進(jìn)行歸一化并對(duì)各脂質(zhì)類別進(jìn)行相對(duì)含量變化分析，發(fā)現(xiàn)毛蕊花糖苷可顯著調(diào)節(jié)肝臟心磷脂（CL）、醚連磷脂酰膽堿（ether PC）、溶血磷脂酰膽堿（LPC）、磷脂酰膽堿（PC）和氧化磷脂酰膽堿（OxPC）等代謝異常，使其恢復(fù)到正常水平。

2.4 毛蕊花糖苷對(duì)甘油磷脂代謝相關(guān)蛋白的影響

LCAT、PLA2和LPCAT是甘油磷脂代謝中的重要酶，參與多種磷脂的生物合成與代謝。ELISA結(jié)果表明，模型組的PLA2顯著降低，而毛蕊花糖苷高劑量可將其調(diào)節(jié)回正常水平。雖然模型組LCAT水平與對(duì)照組未見明顯差異，但毛蕊花糖苷給藥可使其顯著增加。此外給藥組中LPCAT3的顯著降低表明毛蕊花糖苷對(duì)其具有抑制作用。以上結(jié)果與脂質(zhì)組結(jié)果一致。

3 Conclusion

本研究為毛蕊花糖苷在高脂飲食誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠中的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用提供了依據(jù)。同時(shí)非靶向脂質(zhì)組學(xué)分析表明，毛蕊花糖苷通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟中的甘油磷脂代謝發(fā)揮減少脂質(zhì)沉積的作用。此外，LCAT、PLA2和LPCAT3的測(cè)定初步驗(yàn)證了脂質(zhì)組學(xué)結(jié)果。本研究為毛蕊花糖苷提供了更廣闊的應(yīng)用前景，并為從食品工業(yè)副產(chǎn)品和藥用植物中尋找潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化前體藥物提供了理論基礎(chǔ)。

相關(guān)鏈接：毛蕊花糖苷，脂肪酸，苯乙醇，咖啡酸，α-鼠李糖，鏈脲佐菌素，北納生物

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